Insuficiencia ovárica primaria familiar asociada a una translocación X;autosoma / Familial primary ovarian insuffciency associated with X;autosomal translocation

La insuficiencia ovárica primaria (IOP) es una condición clínica que describe un estado de disfunción ovárica que se presenta antes de los 40 años. En el 8-9 % de las pacientes se han descripto anomalías del cromosoma X, tanto familiares como esporádicas. Estas incluyen anomalías numéricas como la monosomía o trisomía X, aneuploidías parciales como deleciones o isocromosomas, y anomalías estructurales como las translocaciones X;autosoma (TXA). Presentamos una paciente con diagnóstico de hipogonadismo hipergonadotrófico efectuado a los 18 años, en la que el estudio citogenético reveló un cariotipo 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpretándose como una translocación X;autosoma balanceada con punto de ruptura en la región crítica para la función ovárica normal. A los 25 años de edad, bajo tratamiento hormonal sustitutivo cursó un embarazo. Nació una niña con crecimiento y desarrollo normales, con telarca y pubarca a los 11 años. A los 13 años y 3 meses, debido a una detención en el desarrollo puberal, se le diagnosticó un hipogonadismo hipergonadotrófico. El estudio citogenético detectó la traslocación X;autosoma balanceada heredada de su madre. Las mujeres con translocaciones X;autosoma balanceadas frecuentemente desarrollan falla ovárica prematura por interrupción de la región crítica del cromosoma X que se extiende entre Xq13 a Xq27. En conclusión, presentamos dos pacientes (madre e hija) con diagnóstico de una TXA balanceada, y discutimos los aspectos vinculados con las alteraciones de los segmentos del cromosoma X involucrados en el funcionamiento ovárico, así como las consecuencias para su eventual descendencia.

Primary Ovarian Insufficiency (POI) is a clinical condition characterized by ovarian dysfunction before 40 years of age. In 8-9 % of patients, both familial and sporadic chromosome abnormalities have been reported. These include numerical abnormalities such as monosomy or trisomy X, partial aneuploidies, such as deletions or isochromosomes, and structural abnormalities such as X;autosomal translocation (XAT). We report the case of a patient diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism at the age of 18, whose cytogenetic study revealed a formula 46,X,t(X;11)(q23;q22), interpreted as an X;autosome balanced translocation with breakpoint in the critical region for normal ovarian differentiation. At the age of 25, under hormone replacement therapy, the patient became pregnant. She gave birth to a girl with normal growth and development, with thelarche and menarche at 11 years old. At the age of 13 years and 3 months, because of an arrest of pubertal development, she was diagnosed with hypergonadotropic hypogonadism. The cytogenetic study detected the X;autosome balanced translocation inherited from her mother. Women with X;autosome balanced translocation frequently develop premature ovarian failure because of breakpoints in the critical region of the X chromosome from Xq13 to Xq27. In conclusion, we report the case of two patients (mother and daughter) with a diagnosis of XAT, and discuss molecular genetics issues related to alterations of X chromosome segments involved in ovarian function, as well as the consequences for potential offspring.

Hiperprolactinemia en la población infantojuvenil: un tema vigente / Hyperprolactinaemia in child an adolescent population: a current issue

La hiperprolactinemia constituye la altelaración endocrina más común del eje hipotálamo-hipofisario, aunque su prevalencia en la población infantojuvenil no está aún claramente definida. Además de la Prolactina (PRL) nativa (23Kda), se han descripto numerosas variantes moleculares, algunas de ellas con menor o ausente actividad biológica. Todo proceso que interrumpa la secreción de dopamina, interfiera con su liberación hacia los vasos portales hipofisarios o bloquee los receptores dopaminérgicos de las células lactotróficas, puede causar hiperprolactinemia. Si bien la patología tumoral constituye el diagnóstico de mayor relevancia, los prolactinomas son poco frecuentes en nios y adolescentes, aunque tienen en general una particular presentación clínica: de acuerdo con nuestra experiencia, el retraso puberal puede observarse en aproximadamente el 50% de las pacientes de sexo femenino. En pacientes con hiperprolactinemia asintomática debe evaluarse la presencia de proporciones alteradas de isoformas de PRL. La cromatografía en columna con sephadex G100, la precipitación con suspención de proteína A o con PEG y la ultracentrifugación constituyen los métodos más frecuentemente empleados para la detección de las distintas isoformas de PRL. En nuestra experiencia la B PRL constituyó el 6,6 - 32,6% de la PRL total y la BB PRL contituyó el 40 y el 72% de çesta en este gruo de pacientes. En cuanto al tratamiento por su efectividad y tolerancia, los agonistas dopaminérgicos constituyen la terapia inicial de elección en pacientes en edad pediátrica. La bromocriptina y la cabergolina han sido empleadas y con resultados similares a los de los pacientes adultos.

Hiperprolactinemia en niños y adolescentes, conceptos e interrogantes actuales / Hyperprolactinemia in children and adolescents, current questions and concepts

La hiperprolactinemia constituye la alteración endocrina más común del eje hipotálamo-hipofisario, aunque su prevalencia en la población infantojuvenil no está aún claramente definida. Además de la Prolactina (PRL) nativa (23Kda), se han descripto numerosas variantes moleculares (PRL glicosilada, fosforilada, sulfatada, deaminada, BIG PRL, BIG BIG PRL, etc.), algunas de ellas con menor o ausente actividad biológica. El recién nacido presenta inmadurez fisiológica del eje prolactínico, alcanzando niveles de hasta 800 ng/mL en las primeras horas de vida. Posteriormente, cualquier proceso que interrumpa la secreción de dopamina, interfiera con su liberación hacia los vasos portales hipofisarios o bloquee los receptores dopaminérgicos de las células lactotróficas, puede causar hiperprolactinemia. La patología tumoral constituye el diagnóstico de mayor relevancia. Los prolactinomas poco frecuentes tienen, por su presentación clínica en niños y adolescentes, algunas características destacables. De acuerdo a nuestra experiencia, el retraso puberal puede observarse en aproximadamente el 50 % de las pacientes de sexo femenino y en más del 25 % de los varones. La mayor prevalencia de macroadenomas en varones coincide con los hallazgos en adultos y no dependería de un mayor retraso en el diagnóstico. En pacientes con hiperprolactinemia asintomática debe evaluarse la presencia de proporciones alteradas de isoformas de PRL. La cromatografía en columna con sephadex G100, la precipitación con suspensión de proteína A o con PEG y la ultracentrifugación constituyen los métodos más frecuentemente empleados para la detección de las distintas isoformas de PRL. En nuestra experiencia la B PRL constituyó el 6,6 - 32,6 % de la PRL total y la BB PRL constituyó el 40 y el 72 % de la misma en este grupo de pacientes. Por su efectividad y tolerancia, los agonistas dopaminérgicos constituyen la terapia inicial de elección en pacientes en edad pediátrica. La bromocriptina y la cabergolina han sido empleadas y con resultados similares a los de los pacientes adultos. La adquisición de nuevos conceptos y la mejor comprensión de la fisiología y la fisiopatología de los estados hiperprolactinémicos en niños y adolescentes, han modificado las alternativas diagnósticas y terapéuticas

Hyperprolactinemia is the most common endocrine alteration of the pituitary-hypothalamic axis, although its prevalence in the pediatric and adolescent population is not clearly defined yet. Apart from native (23Kda) Prolactin (PRL), many molecular variants (glycosylated, phosphorilated, sulphated, deaminated PRL, BIG PRL, BIG BIG PRL, etc) have been described, some of them with less or no biological activity. Newborns have physiological immaturity of the prolactin axis, attaining levels of as much as 800 ng/mL during the first hours after birth. Subsequently, any process that discontinues dopamine secretion, interferes with its secretion to the pituitary portal vessels or blocks dopaminergic receptors of lactotrophic cells, may cause hyperprolactinemia. Tumor disease is the major diagnosis. Prolactinomas, though rare, have some noticeable features, given their clinical presentation in children and adolescents. Based on our experience, pubertal delay occurs in approximately 50 % of females and in over 25 % of males. The larger prevalence of macroadenomas in males is consistent with findings in adults and would not be related to a later diagnosis. In patients with asymptomatic hyperprolactinemia, the presence of altered proportions of PRL isoforms should be evaluated. G100 Sephadex column chromatography, precipitation with a protein A suspension or PEG and ultracentrifugation, are the most common methods for detection of PRL isoforms. In our experience, B PRL accounted for 6.6 - 32.6 % of total PRL and BB PRL accounted for 40 to 72 % of total PRL in this group of patients. Because of their effectiveness and tolerance, dopaminergic agonists are the initial therapy of choice in pediatric age patients. Bromocriptine and cabergoline have been used with similar results to those obtained in adults. The new concepts gained and the better insight into the physiology and pathophysiology of hyperprolactinemic conditions in children and adolescents have brought about a change in diagnostic and therapeutic alternatives

Medium and long-term outcome of growth hormone therapy in growth hormone deficient adults

We evaluated long-term replacement therapy outcomes in various subsets of patients with adult growth hormone (GH) deficiency (AGHD) as well as the patients' susceptibility to adverse events. Fifty-nine patients with AGHD were evaluated, 27 with childhood onset (CO) (18-44 years old, 12 females) and 32 with adult onset (AO) (27-70 years, 18 females). A significant improvement in HDL-cholesterol was observed in AGHD-AO males (basal: 41.3 +/- 12.9 mg/dl, intratreatment: 47.5 +/- 13.2 mg/dl, p = 0.009). However, individual analyses showed that total cholesterol decreased below 240 mg/dl in 33% of AGHD-CO patients and in 50% of AGHD-AO patients, and below 200 mg/dl in 67% of AGHD-CO patients and in 29% of AGHD-AO patients; in the AGHD-AO group, normalization of LDL-cholesterol (< or = 160 mg/dl) and triglycerides (< or = 200 mg/dl) was found in 100% and 50% of patients, respectively; the total cholesterol/HDL ratio decreased below 4.5 in 20% of AGHD-CO patients and in 25% of AGHD-AO patients. The cardiological evaluation showed a significant intra- and interindividual heterogeneity, but cardiac mass improved in patients with a baseline cardiac mass index below 60 g/m2. Markers of bone apposition increased significantly, while bone resorption markers were found to remain unchanged during treatment. A correlation was found between increased bone mineral content and lean body mass (p = 0.0009). Susceptibility to adverse events was not found to be dependent on gender or on the time of onset of the deficiency. Our findings would appear to confirm that a more severe metabolic impairment is correlated with a better therapeutic outcome.

Variabilidad de respuesta de hormona de crescimento a pruebas de estimulo reiteradas en niños de talla normal / Variability of growth hormone response to repeated stimulation tests in children of normal stature

Es conocida la existencia de falsos negativos en la evaluacion de pacientes con déficit de talla, así como la variabilidad de los estudios fisiológicos de la hormona de crecimiento (GH) en 24 hs en la población normal. Por tal motivo, decidimos investigar, en niños normales, la reproductibilidad de dos pruebas farmacológicas de uso habitual, aplicadas al mismo individuo. Se evaluaron 40 niños prepuberales (34 niños, 6 niñas), con edades cronológicas comprendidas entre 2 y 12 años (media = 9 años) y edades óseas entre 3 y 12 años (media = 8 años), quienes presentaban talla y velocidad de crecimiento normales y normopeso. Se efectuó prueba de clonidina (100 µg/m² superficie corporal) dosando (GH (ng/ml) 0, 60 y 90 min. em 20 pacientes (Grupo I). Se realizó prueba de ejercicio más propranolol (0,5 mg/Kg peso) con dosajes de GH basal y post-ejercicio en 20 pacientes (Grupo II). Las pruebas se repitieron con una semana de diferencia y cada niño fue testigo de sí mismo. En el Grupo I se observó (media ñ DS): 1er prueba: B = (1,78 ñ 1,59, Resp. Max. = 13,16 ñ 8,34; 2da prueba: B = 1,17 ñ 0,51, Resp. Max. = 15,12 ñ 8,09. En el Grupo II se observó (media ñ DS): 1er prueba: B = 1,38 ñ 0,58, Resp Max. = 16,97 ñ 9,69; 2da. prueba: B = 1,54 ñ 1,16, Resp Max. = 13,49 ñ 7,81. El test de Wilcoxon no mostró diferencias significativas al comparar B vs B y Resp. Max. vs Resp. Max. en ambos grupos. Al analizar las pruebas individuales y considerar respuesta positiva un valor de GH ò ng/ml, se observó un 30 por ciento de respuestas disímiles en el Grupo I y un 18 por ciento en el Grupo II...

Evolucion de prolactinomas en adolescentes / The course of prolactinomas in adolescents

Se presentan los resultados del tratamiento y seguimiento a mediano y largo plazo en 13 pacientes (8 niñas y 5 varones) de 14.2 a 20 años (x:16,5) portadores de prolactinoma. En el momento de la consulta los signos clínicos, más frecuentes fueron: cefaleas, detención o retraso de la pubertad, galactorrea y alteraciones visuales. La evaluación pretratamiento mostró respsuestas variables y discordantes de LH y FSH al ensayo de LH-RH, mientras que la prueba de TRH (TSH) resultó normal en 8/9 casos (una joven mostró un hipotiroidismo primario asociado). Los niveles de prolactina (PRL) basales estaban elevados en todos los casos entre 77 y 1150 ng/ml (x ñ SD : 378 ñ 285), sin incremento luego del TRH (x : 25%). En 8 casos, la cirugía constituyó el tratamiento inicial; 7 de ellos persistieron hiperprolactinémicos y requirieron bromocriptina (BEC) postquirúrgica. Cinco enfermos recibieron BEC como tratamiento primario; la TC mostró desaparición o importante reducción tumoral en 4 y ausencia de modificaciones en 1 niña por lo que se indicó cirugía secundariamente. La evolución pudo seguirse en 11 pacientes entre 2 y 12 años. De los operados inicialmente, 1 recuperó espontáneamente la función gonadal y 5 casos requirieron tratamiento complementario. De los 5 casos tratados primariamente con BEC, una recuperó ciclos espontáneamente logrado embarazo a los 10 meses, una completó el desarrollo puberal y presenta sangrados periódicos, una requirió tratamiento complementario con progesterona y el varón recuperó la función gonadal. La niña que fue secundariamente operada persiste normoprolactinémia sin recuperar sus ciclos. Concluimos que: 1) la PRL basal, junto con la evaluación radiológica, constituyen los elementos fundamentales en el diagnóstico de prolactinoma; 2) las evidencias clínicas y radiológicas abonarían en favor de una mayor rapidez evolutiva en los varones; 3) la BEC constituye un recurso valioso en el tratamiento primario o complementario de los prolactinomas en pacientes infantojuveniles

Utilizacion de un analogo de LH-RH subcutaneo e intranasal en el tratamiento de niñas con pubertad precoz central / Use of a LH-RH analogue subcutaneously and intranasally in the treatment of girls with central precocious puberty

Se presenta la experiencia en 5 pacientes de sexo feminino. Sus edades cronológicas oscilaron entre 1,3 y 6,8 años, con edades óseas entre 2,3 y 11,6 años. Las dosis empleadas fueron: 25 microng/kg/dSC y posteriormente 1200 microng/dIN. En 2 niñas se administraron 159 mg de medroxiprogesterona previo al análogo y una semana después. En un caso, se comenzó por via IN por reacción alérgica local a la inyección SC. El tratamiento osciló entre 3 y 21 meses. Se obtuvo una regreión completa del desarrollo mamario en 4 pacientes y parcial en 1. En 4/5 casos se pudo valorar la velocidad de crecimiento anual, observándose una reducción entre el 40 y 55% vs. pretratamiento, asociada a desaceleración de la maduración ósea y a un incremento entre 2 y 4,5cm en la predicción de talla adulta. Durante la terapéutica se obtuvo una reducción de los niveles de LH, FSH y estradiol hasta valores prepuberales, así como una ausencia de respuesta en la prueba de LH-RH. Concluímos que el Buserelin constituiría en recurso altamente efectivo en el tratamiento de esta patoloía, siendo, al igual que otros análogos del LH-RH, recursos útiles que mejorarian la predicción de talla final